作者：敬華
在高中生物課都學過，為了保護人體內維持生命現象的中樞神經系統（central nervous system, CNS）免於循環系統中代謝物與環境中的有害物質侵害，分布於腦與脊髓的微血管壁具有通透性較差、嚴格控管物質進出的血腦屏障（blood brain barrier, BBB）；中樞神經系統中的組織液也與體液的循環分隔，無法進出血管被循環系統回收。在如此封閉的環境下，理當預期中樞神經系統接收來自循環系統生理訊號的能力較差，無法被依賴於血液與淋巴系統的免疫系統控制。然而，隨著對於中樞神經系統以及免疫系統的認知慢慢增加，研究發現這兩大看似井水不犯河水的系統其實彼此緊密連絡，而且它們的交互作用更對生老病死每個過程都帶來決定性的作用。神經免疫學於是應運而生，聚焦於神經系統如何與免疫系統溝通，以及兩者的交互作用對健康有何影響。
神經免疫學的理論演進
在 1880 年代，科學家們發現注射進脊椎動物體內的染劑，能透過循環系統傳遍全身，而中樞神經系統卻因為血腦屏障的存在，阻絕染劑從而無法染色。同時在臨床案例中，腦的移植並不會發生嚴重移植排斥的現象，使學者們相信腦不受免疫系統影響。這是個相當合理的推論：就腦部移植的低排斥方面，可以推斷執行後天免疫的 T 細胞、B 細胞無法與移植區接觸；同時也因為血腦屏障的存在，T 細胞與 B 細胞所分泌用於與其他非專一免疫細胞、體細胞溝通的介白素（interleukines, ILs）可能也影響不了屏障內的腦。事實上，腦中唯一具免疫功能的細胞，只有同樣棲身於血腦屏障內的微膠細胞（microglia cells）。這樣的狀態被稱之為腦的「免疫豁免（immune privilege）」，意即腦部能獨立於免疫系統外不受其影響。
到了 1990 年代，隨著免疫系統的研究慢慢累積，科學家們發現如多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）等非中樞神經系統相關的自體免疫疾病（autoimmune disease），往往會伴隨著中樞神經系統的發育遲緩；同時，也觀察到一些特定的巨噬細胞、T 細胞的存在是中樞神經系統的發育與修復所必須的。在十多年前，科學家發現免疫細胞如 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等等，能夠駐守在腦周圍特定的區域，如脈絡叢（choroid plexus），腦脊膜（meninges）、腦血管周隙（perivascular space，又稱 Virchow-Robin space）等位置，解釋了之前免疫細胞與腦部發育的關聯。這些能夠執行免疫功能的位置稱為腦免疫區位（brain immunological niche）。
至此，人們發現腦中有許多特化的免疫構造，提供來自免疫系統的細胞進行維持腦部的正常發育、重塑，因此腦並非與免疫反應無關。而隨著神經免疫領域的研究成果慢慢累積，研究也發現這些神經系統中的免疫細胞────包括腦中的微膠細胞、來自免疫系統的淋巴球等，除了來源不同，在神經系統的發育上各有不同的角色。
微膠細胞參與中樞神經系統的生成與衰老
在神經生物學發展初期，科學家就注意到腦中微膠細胞的身分相當特殊：神經元、星狀膠細胞（astrocytes）、寡突膠細胞（oligodendrocytes）等等都是起源自外胚層，但微膠細胞卻是來自中、內胚層所發育出的卵黃囊。在胚胎發育時期，來自卵黃囊的祖巨噬細胞（pre-macrophage, pMac）從卵黃囊遷徙到中樞神經中，隨後分化成微膠細胞與中樞神經相關巨噬細胞（CNS-associated macrophage）。換句話說，微膠細胞除了是中樞神經系統中的歸化住民，它在功能上也比較接近執行免疫功能的巨噬細胞。但既然有血腦屏障保護腦部不受感染，微膠細胞在腦部有用武之地嗎？科學家隨後發現，在大腦的發育階段，微膠細胞可以釋放神經生長因子（nerve growth factor, NGF）引導神經元的發育；同時也控制了寡突前驅膠細胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）的正確發育以及髓鞘的形成，使大腦的神經網絡能夠正確且有效的傳輸電訊號（圖一左）；另外微膠細胞也與星狀膠細胞合作，控制神經元軸突與樹突的正常發育，關於兩者之間合作關係如何運作的研究課題目前正蓬勃發展。
在成年動物的腦中，微膠細胞負責維持神經系統的正常運作，缺少微膠細胞將導致神經退化性疾病的提早發生。到了更衰老的時期，微膠細胞的養分利用行為發生改變（圖一右），其細胞內漸漸累積脂肪油滴，並且開始分泌發炎介質與活性氧化物，引起神經性發炎，降低神經元新生的速度，並且破壞突觸連結及血腦屏障。搞破壞的同時，微膠細胞清除腦中蛋白質斑塊的效率也會變差，這或許是阿茲海默症的成因之一。
免疫區位使循環全身的免疫細胞與腦部互通有無
隨著近年顯像技術與分子生物學技術的演進，發現腦部周圍一些特別的區域有免疫細胞聚集（圖二）。如先前所述，這些免疫區位，包含腦脊膜、脈絡叢以及腦血管周隙。透過這些構造，來自血腦屏障外的免疫細胞才能監測腦部的分子訊號，有些細胞甚至能在這裡進入腦組織中。
腦脊膜是介於骨骼與腦間，包覆於腦組織外的強韌構造。由外到內能細分成硬腦膜（dura mater）、蜘蛛膜（arachnoid mater）以及軟腦膜（piamater）。近來發現在蜘蛛膜與軟腦膜間的蜘蛛膜下腔中，還有一層由免疫細胞堆疊而成的蜘蛛膜下腔淋巴樣膜（subarachnoid lymphatic-like membrane, SLYM）。除此之外，在硬腦膜中有許多的靜脈竇、淋巴器官回收流過腦部的血液，這些循環器官能分泌召集免疫細胞的訊號分子，因此在硬腦膜中也聚集了許多如 T 細胞、樹突細胞等抗原呈現細胞。
脈絡叢是一群分離腦脊髓腔與體液循環的組織。過去科學家們認為脈絡叢的功能僅是從血管中過濾組織液，產生腦脊髓液而已。但近期研究發現脈絡叢中也有許多免疫細胞的存在，這些免疫細胞可能會被腦脊髓液中的抗原刺激，分泌分子訊號進入腦中調控腦部的功能；T 細胞與單核球甚至可以穿越脈絡叢，從循環系統進入腦脊髓液中。
腦血管周隙是腦部的血管────特別是微血管與小靜脈────其周圍相對鬆散的空腔。腦血管周隙的一邊是血管壁，另一邊則是由星狀膠細胞的樹突彼此連接所組成的膠質界膜（glial limitans），與腦組織分隔。免疫細胞可以由血管進入腦血管周隙，監測來自腦部的分子訊號，或者釋放分子訊號到腦組織中影響其行為。上述提到的 T 細胞、單核球若是受到活化，將能夠穿過膠質界膜，進入腦組織中執行其功能。
後天免疫細胞辨認來自CNS的抗原
前文提到，在中樞神經系統的周圍，有許多執行免疫功能的血球，可以在一些特別的構造監控腦部的狀況以維持其正常運作；也提到 T 細胞與 B 細胞的存在，負責監測來自中樞神經系統的抗原。神經免疫學者們逐漸了解到神經系統的免疫是經過精細的調控，並且任何的異常都會導致嚴重病變的產生。
導致阿茲海默症的 β-澱粉樣蛋白堆積，即是一種可以在腦脊髓液或腦膜靜脈中被抗原呈現細胞辨識的中樞神經系統抗原。在阿茲海默症病患的腦膜中，確實發現 CD4+/CD8+T 細胞大量拓殖，產生 IFN-γ 等發炎訊號，此即受到抗原呈現活化的結果；同時研究也指出，若腦膜的淋巴循環功能失調，將加速阿茲海默症的惡化，顯示免疫細胞偵測中樞神經系統抗原的能力是否正常，將對腦部的健康狀況造成重大影響。然而這些針對腦中異物如 β-澱粉樣蛋白的免疫反應，是否有助於異物的清除，其機制又是如何運作，這些問題則有待後續研究的解釋。
多發性硬化症就是一個中樞神經系統後天免疫失控的例子。自體免疫的 T 細胞以及 B細胞能夠辨識數種與髓鞘相關的抗原，如寡突膠細胞醣蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）、髓鞘鹼性蛋白（myelin basic protein, MBP）等，並攻擊位於中樞神經系統的髓鞘與產生髓鞘的寡突膠細胞，導致髓鞘的不完整，進而造成腦部的訊息傳遞功能異常或發展遲緩。有趣的是，科學家發現健康小鼠循環系統中，也有可以辨識 MOG 的 B 細胞，可推論這樣的 B 細胞並不會在發育過程中，被避免自體免疫發生的負向篩選機制剔除；當 B 細胞來到中樞神經系統的免疫區位如腦膜處，這些 B 細胞便會凋亡。這個發現支持在中樞神經系統抗原的後天免疫反應中，有一套獨立於骨髓或胸腺所主導的淋巴球篩選程序，保護腦部免於自體免疫攻擊的發生，但又能讓後天性的免疫反應協助清除腦部的有害物質。
神經與免疫系統間的分子溝通
來自免疫循環系統的血球如同微膠細胞一樣，主要透過分泌傳訊分子影響中樞神經系統的運作。近年來研究也指出神經系統與免疫系統間的傳訊，比之前神經元間或免疫細胞間的訊息溝通更多元（圖三）。神經元間傳遞分子量較小的神經傳遞物（neurotransmitter）或者神經肽（neuralpeptide），血球之間則是透過介白素等。因分子類型與結構上的差異，一直以來科學家認為神經傳遞與免疫細胞間的訊號傳遞是不相容的，然而神經免疫學家發現其實神經元上有可以接收介白素如 IL-17, IL-4 的受體，並且釋放 IL-13 等介白素作為神經傳遞物；常駐於腦免疫區位的免疫細胞，也可以接收小分子的神經傳遞物如 GABA（gamma-aminobutyric acid, gamma-胺基丁酸），甚至能釋放 GABA 改變神經元的電生理行為。
有了這樣複雜的溝通管道，來自免疫系統的淋巴球，便可以在免疫區位準確的控制神經元的發育到衰老的各階段。除了疾病相關的後天免疫行為外，執行後天免疫反應的淋巴球也能對神經系統的早期發育產生重要影響（圖四）。如 B-1a 型 B 細胞所分泌的 IgM 抗體，是 OPC 分化為寡突膠細胞並產生髓鞘所必須；還有更多針對 T 細胞的研究顯示這些後天免疫球蛋白的重要性。
研究人員發現，若出生五天後將小鼠的 CD4+T 細胞移出腦免疫區位，將阻止微膠細胞的成熟，但是晚於五天後再進行 T 細胞的移除卻不會有相同的影響，說明這個生理反應的發生時機是固定的，不過背後的分子機制仍有待探討。另外，分泌 IL-17 的 γδT 細胞在小鼠出生前即進駐腦免疫區位，並透過 IL-17 控制以 GABA 作為神經傳遞物質的神經元，其突觸活性與突觸重塑。 CD4+T 細胞所分泌的細胞介素 IFN-γ，有助於成年小鼠健康神經元的存活；但是 CD8+T 細胞以及自然殺手細胞（nature killer cell, NK cell）在老年的小鼠中釋放 IFN-γ，卻會抑制神經元的增生並導致神經性發炎以及神經細胞的死亡。為何同樣的細胞介素能對相同的細胞帶來不同的影響，至今仍無合理的解釋。
總結：分子免疫學、神經科學與發育生物學的大航海時代
這樣一路看下來，讀者可能會覺得許多神經免疫學現象，現階段的知識仍無法解釋。僅管了解甚少，我們能夠發現中樞神經系統中的免疫系統，似乎與中樞神經系統的發育及退化性疾病有很大的關聯，至此又多了一種可以探討神經系統功能的學門────神經免疫學。有了神經免疫學的幫助，我們將更接近退化性疾病的真相、設計解藥，並且更完整的瞭解神經系統與免疫循環系統在維持生命現象時所扮演的角色。
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